O que é terapia-alvo e imunoterapia no câncer de pele?

Além da cirurgia, radioterapia e quimioterapia, nos últimos anos novas formas de tratamento foram incorporadas para pacientes com tumores de pele, e incluem a imunoterapia e terapia-alvo.

– Imunoterapia – essa não é uma forma única de tratamento, mas um conjunto de terapias de buscam estimular o sistema imunológico do próprio paciente para que ele consiga identificar e combater melhor o tumor.

Nos dias de hoje, a forma mais comum e mais eficaz de imunoterapia para tumores de pele consiste em medicamentos que removem os freios do sistema imunológico, permitindo o ataque às células tumorais – são os chamados bloqueadores de correceptores imunes, que tem por alvo os “freios” PD-1, PD-L1 e CTLA-4. Há diferentes medicamentos, que compartilham os mesmos princípios e mecanismos de ação, inclusive com efeitos colaterais bem parecidos entre eles, e que são feitos através de aplicações endovenosas a cada 2 a 6 semanas. No melanoma, os medicamentos aprovados são o pembrolizumabe, nivolumabe e ipilimumabe – esses dois últimos podem ser usados em combinação. No carcinoma de células de Merkel, o avelumabe também está aprovado para pacientes com metástases ou doença que não pode ser operada, e também há estudos com pembrolizumabe. O cemiplimabe, por sua vez, é indicado para o tratamento do carcinoma epidermoide de pele que não pode ser operado ou que gerou metástases. Como esses medicamentos atuam através do estímulo ao sistema imunológico, os efeitos colaterais são resultado de inflamações: inflamação da pele (dermatite), das glândulas endócrinas, do fígado (hepatite, que não é a hepatite viral), do intestino (colite), do tecido pulmonar (pneumonite), etc.

Imunoterapias para o tratamento de tumores de pele:

Uma outra forma de imunoterapia utilizada no melanoma são os interferons e interleucina 2 – substâncias que tinham por objetivo estimular uma espécie de inflamação no organizamos e sensibilizar algumas células imunes específicas. Infelizmente, os benefícios com essas estratégias são restritos a uma pequena parcela dos pacientes, mas as respostas podem ser duradouras e há pacientes curados do melanoma metastático. Os efeitos colaterais também podem ser complexos, e incluem queda da imunidade, inflamação do fígado, alterações do humor, fadiga, etc. Devido ao avanço das outras formas de imunoterapia, os interferons e interleucina 2 são usados cada vez menos, e em casos muito selecionados.

Um outro modelo de imunoterapia, chamado de terapia celular, consiste na reprogramação das próprias células do paciente. Há diferentes formas – em uma delas, isolam-se as células de defesa (linfócitos) que infiltram o tumor a partir de uma nova biópsia. Essas células são multiplicadas fora do corpo, estimuladas, e depois reinfundidas no paciente (“TIL therapy”). Apesar de bastante promissora, essa ainda é uma técnica experimental, e também teve parte de seu lugar ocupado pelas novas formas de imunoterapia.

– Terapia-alvo 

O conceito de terapia-alvo para o tratamento do câncer não é novo – ele parte do princípio de que se pode identificar um alvo que seja específico a células do tumor, e, a partir daí, oferecer um tratamento dirigido mais eficaz e com menos dano às células saudáveis, o que resultaria em menos efeitos colaterais. A dificuldade, em muitos tumores, é justamente identificar esse alvo.

No caso do melanoma, os principais alvos são alterações do DNA, isso é, mutações, que, quando presentes, fazem com que a célula do tumor seja capaz de se proliferar sem controle. A mais frequente é a mutação do gene BRAF, presente em aproximadamente metade dos pacientes. Atualmente, há diferentes medicamentos extremamente eficazes para o tratamento de pacientes com mutações do gene BRAF, e que devem ser usados em combinações na maior parte das vezes – são os chamados inibidores do BRAF e MEK de uso oral (comprimidos): vemurafenibe/cobimetinibe, dabrafenibe/trametinibe e encorafenibe/binimetinibe (essa última combinação ainda não está disponível no Brasil). Tais medicamentos são extremamente eficazes, oferecendo chances de controle do melanoma em 75 a 90% das vezes, mas apenas se a mutação do BRAF estiver presente. Atualmente são indicados para pacientes com doença avançada (que não pode ser operada ou que gerou metástases). A combinação de dabrafenibe e trametinibe também pode ser usada como “preventiva” (adjuvante) em pacientes com melanoma operado, mas com alto risco de volta do tumor. Apesar do conceito de “droga-alvo”, eles também apresentam efeitos colaterais, que incluem febre, fadiga, irritação da pele (rash), aumento da sensibilidade ao sol com risco de queimaduras, irritação do fígado, alterações musculares, complicações oculares etc.

No melanoma, há ainda outras mutações que podem ocorrer e que estão sendo investigadas como alvo, como a mutação do KIT, presente em maior frequência no melanoma que nasce nas palmas das mãos/plantas dos pés e no melanoma das membranas mucosas – porém, até o momento, ainda não há medicamentos aprovados, ainda que outras opções de tratamento possam ser discutidas em casos específicos. Um dos medicamentos que pode funcionar em paciente com melanoma e mutações do KIT é o imatinibe.

Outros tumores de pele também podem apresentar alvos para tratamento. É o caso do carcinoma do basocelular, que, em mais de 90% das vezes, manifesta mutações que servem de alvo para os medicamentos vismodegibe e sonidegibe (esse último ainda não disponível no Brasil). São comprimidos que bloqueiam o crescimento do tumor, e que podem ser utilizados quando a doença não pode ser operada ou quando gerou metástases. No caso do carcinoma epidermoide, terapias-alvo como o cetuximabe (ou outros semelhantes) também podem ser discutidas, porém a imunoterapia permanece como tratamento padrão na maior parte dos casos.

Por fim, o mesmo imatinibe que foi citado acima para o tratamento do melanoma também pode ser considerado para o tratamento de um outro tumor de pele, o dermatofibrossarcoma protuberans, porém com um alvo um pouco diferente. Esse é um tumor bastante incomum, que pertence ao grupo dos sarcomas.

Terapias-alvo para o tratamento de tumores de pele: